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关于医药用水解答

在与制药企业的接触过程中,有参加者非常频繁地问到一些关于制药用水制备和分配的问题。

问1:水系统中臭氧浓度应该是多少?

对于水系统中的臭氧浓度给出了不同的信息:例如,ISPE 基线水和蒸汽:0.02ppm-0.2ppm;COLLERTRO,制药用水:0.2ppm-0.5ppm,以及W SETZ,汽巴-嘉基1990:较高0.04ppm,消毒0.05ppm。ISPE基线所提供的指标表示该浓度是防止细菌滋生所需的浓度。因此我们可以假定浓度为20ppb的臭氧可以防止任何细菌滋生。

如果需要进行系统地保护,即保持水中的臭氧,则较低的臭氧浓度就足够了。

在实际操作中,约0.02-0.05ppm的浓度对于Aqua Purificata就足够了。用于消毒时,主要取决于消毒的时间间隔---每天还是每周。未尾,系统所需的臭氧浓度应根据整个系统的验证框架来决定。

问2:水系统中要设置多少臭氧的测量点?

如果臭氧用于分配系统的消毒,其效果还应采用(间接)KBE值来测量证明,另一方面通过在水系统适当点测得的臭氧浓度来证明。为此,ISPE基线提到至少应有3个测量点:

贮罐中

UV灯后面

回水中

贮罐中检测点的测量显示持续臭氧化中臭氧浓度是否足够。在紫外系统后,其测量用以保证臭氧被降解。管道中回水处已使用点的测量是要证明臭氧浓度在消毒过程中的浓度是足够的。

问3:从GMP观点来看,是否有比较优先的消毒方法?

基本来说,以下三种消毒方法目前都在使用中

热水消毒

蒸汽消毒

化学消毒

FDA,还有ISPE在其基线中,倾向于采用蒸汽进行高温消毒。行业指南(日本:无菌工艺生产的无菌产品)包括以下的注释:

“由于注射用水需要具有微生物纯度,因此用于该生产的设备必须能承受蒸汽的周期消毒,应在给定的时长采用超过121度的温度消毒。如果因为耐热能力差而不能采用蒸汽消毒,则应采用替代的消毒方法或灭菌程序(例如,热水或化学试剂)。”

GMP里并没有指明任何一种消毒方式。按理想情况来说,企业应优先考虑蒸汽消毒。

问4:注射用水是否可以使用低温存贮?

注射用水和纯化水应使用不同温度存贮。注射用水一般存贮在加热条件下。在FDA指南(高纯水系统检查指南)中,你可以发现有两个温度指标,它们实际上是相互矛盾的。第一个温度差异是在“系统设计”里描述的,第一章系统设计里说热水系统(这里理解为65-80度的系统)自身是可以消毒的。另一个温度范围是在“管线”章节里,这里具体地说明了指南适用于75-80度热水循环系统。这两个指标与6D规则相关。

FDA—高纯水系统检查指南

“一个常见的管线问题是“死角”。提议的LVP规范定义死角为不使用的管线,其从管道轴心开始测量的长度大于6倍不使用管道直径。要指出的是,对于75-80度热水循环系统来说,这个观点已经有新的进展。”

这个问题是继上述注射用低温水系统后的,它实际上并不符合要求。在这样环境下,FDA至少不会接受注射用低温水系统。

如果进行适当的措施(系统设计和消毒措施)可以保证能防止微生物滋长,则原则上来说,低温存贮是可以使用的。低温存贮的不同限度可以在指南和标准(Wallh?user: 4°C; ISPE: 4° to 10°C)上找到。在验证范围内确定低温存贮的消毒概念是必须的,同时还要考虑增长的生物膜形成所增加的高风险。

问5:水系统中允许安装无菌过滤器吗?

对这个问题的回答需要检查法规中的条款,以及在“水”标题下的标准和指南。EU GMP指南有几点中描述了设施和设备的要求。以下几点与无菌过滤有关的可以参考

EU GMP 3.38:设备安装应能防止错误操作或污染风险

EU GMP 3.39:生产设备应对产品不产生危害

EU GMP 3.36:生产设备设计应易于彻底清洁

EU GMP附录1:水处理站和分配系统的设计、建造和维护应保证能可靠地提供适当质量的水源

无菌过滤器几乎引用了所有指南。举例来说,以下一份日本指南中声明:无菌工艺生产的无菌药品

“规范要求,无菌过滤器不应安装在水的使用点,因为过滤器会掩盖水系统中的微生物污染情况。过滤器里的细菌尸体还会释放内毒素。如果不能避免地要使用过滤器,则要根据验证的结果对过滤器进行定期更换。”

在上述文件中,过滤器的处境说的很明白:一般不应使用过滤器。当然,还是会有例外的。过滤器不应用于掩盖过高的KBE值。未尾,生产商应自己判断是否必须使用这样的过滤器

沪公网安备 31012002003952号